Flexible survival modelling with incorporation of external information for robust long-term extrapolations

Abstract

Οι Αξιολογήσεις Τεχνολογιών Υγείας (HTAs) έχουν κρίσιμο ρόλο στην αξιολόγηση νέων ιατρικών παρεμβάσεων. Τα μακροχρόνια δεδομένα είναι απαραίτητα για αξιόπιστες αποφάσεις, καθώς η περίοδος παρακολούθησης των μελετών, ιδίως σε μελέτες σχετικές με την ογκολογία, είναι συχνά περιορισμένη. Η παρεκβολή είναι επομένως σημαντική για τη διαμόρφωση πολιτικών υγείας και τη μοντελοποίηση του κόστους αποτελεσματικότητας. Συμβάλλει στην ολοκληρωμένη κατανόηση των πιθανών ωφελειών και κινδύνων μιας θεραπείας, διασφαλίζοντας ότι οι αποφάσεις στον τομέα της υγείας βασίζονται σε ισχυρά και αξιόπιστα δεδομένα. Τα παραδοσιακά παραμετρικά μοντέλα επιβίωσης, καθώς και οι ευέλικτες παραμετρικές προσεγγίσεις, χρησιμοποιούνται ευρέως για την παρεκβολή των δεδομένων. Ωστόσο, συχνά παράγουν κλινικά, μη ρεαλιστικά αποτελέσματα. Η παρούσα διατριβή διερευνά μια νέα προσέγγιση για την παρεκβολή των δεδομέων επιβίωσης, χρησιμοποιώντας M-splines που ενσωματώνουν εξωτερικά δεδομένα μέσα σε ένα μπεϋζιανό πλαίσιο. Τα M-splines εφαρμόζονται στη συνάρτηση κινδύνου, με την ευελιξία τους να καθορίζεται από ασθενώς πληροφοριακές εκ των προτέρων κατανομές και την τοποθεσία των κόμβων. Για την αποφυγή της υπερπροσαρμογής, το μοντέλο αρχικά περιλαμβάνει ένα μεγάλο αριθμό κόμβων, οι οποίοι μειώνονται κατά τη διαδικασία προσαρμογής του μοντέλου μέχρι να επιτευχθεί το κατάλληλο επίπεδο ευελιξίας. Διάφορες πηγές εξωτερικής πληροφορίας μπορούν να συνδυαστούν από κοινού με τα δεδομένα της κλινικής δοκιμής, βελτιώνοντας την ακρίβεια της παρεκβολής, ενώ παράλληλα συμβάλουν στην παραγωγή κλινικά ρεαλιστικών εκτιμήσεων για μακροπρόθεσμο χρονικό διάστημα. Η νέα μεθοδολογία, μαζί με τα συμβατικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται για την παρεκβολή, εφαρμόστηκαν σε ένα πραγματικό σύνολο δεδομένων επιβίωσης σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης αναδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της νέας προσέγγισης. Οι μέσες εκτιμήσεις της πενταετούς επιβίωσης ήταν σε συμφωνία με τις τιμές που βασίζονται στη βιβλιογραφία, ενώ παράλληλα ήταν αξιόπιστες, όπως υποδεικνύεται από τα σχετικά στενά διαστήματα αξιοπιστίας. Συγκρίνοντας τα έτη ζωής που εκτιμήθηκαν για τις δύο ομάδες θεραπείας, παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στις εκτιμήσεις των δύο προσεγγίσεων. Τα μοντέλα που χρησιμοποιούν M-splines εκτίμησαν πέντε επιπλέον μήνες ζωής, σε σύγκριση με μόλις ένα μήνα από τα τυπικά παραμετρικά μοντέλα. Αυτή η απόκλιση αναδεικνύει τις προκλήσεις που αντιμετωπίζουν τα τελευταία μοντέλα, τα οποία δεν συνέκλιναν στο μηδέν μετά από εκτεταμένη χρονική περίοδο, επηρεάζοντας έτσι τις μέσες εκτιμήσεις. Τα ευρήματα της έρευνας αυτής, αναδεικνύουν τη σημασία των ευέλικτων μοντέλων επιβίωσης που ενσωματώνουν εξωτερικές πηγές δεδομένων στις αξιολογήσεις της υγειονομικής περίθαλψης. Αν και οι δύο μέθοδοι που εφαρμόστηκαν δεν μπορούν να συγκριθούν με στατιστικά κριτήρια, η νέα προσέγγιση ενισχύει τη σταθερότητα και την αξιοπιστία των μακροπρόθεσμων προβλέψεων, καθιστώντας την ένα πολύτιμο εργαλείο στις οικονομικές αξιολογήσεις της υγείας.Health Technology Assessments (HTAs) play a critical role in evaluating new medical interventions. Long-term data are essential in reliable decision making, as the follow-up of studies, especially oncology-related ones, is often limited. Extrapolation is therefore crucial for informing health-related policies and cost-effectiveness modelling. It helps provide a comprehensive understanding of a treatment's potential benefits and risks, ensuring that healthcare decisions are based on robust and reliable evidence. Traditional parametric survival models as well as flexible parametric approaches are widely used for extrapolation, however they often produce clinically implausible results. This thesis explores a novel approach to survival extrapolation, using M-splines that incorporate external data within a Bayesian framework. The M-splines are applied to the hazard function, with their flexibility determined by weakly informative priors and the placement of knots. To prevent overfitting, the model initially includes a large number of knots, which are then reduced to achieve the appropriate level of flexibility during the fitting process. Different sources of external information can be jointly combined with the trial data, improving the accuracy of extrapolations, while producing clinically plausible estimates on the long-term. The novel methodology along with the conventional extrapolation models were applied to a real-world survival dataset of \gls{NSCLC} patients. The results of the analyses underscore the effectiveness of the novel approach. The mean 5-year survival estimates were closely aligned with the literature-based values, while also being reliable as indicated by their relatively narrow credible intervals. When comparing the life years gained between the two treatment groups, a significant difference in the estimates was observed from the two approaches. M-splines estimated an additional 5 months of life years gained, compared to just 1 month from the standard parametric models. This discrepancy underscores the challenges faced by the latter models, which did not converge to zero after an extended period of time, thereby impacting the mean estimates. The findings highlight the importance of flexible survival models incorporating external data sources in healthcare evaluations. Although the methods cannot be statistically compared, the novel approach enhances the robustness and reliability of long-term projections, making it a valuable tool in health economic assessments.